2014年9月加拿大多伦多大学研究团队在《Lancet》杂志上发表一项系统性回顾和meta分析，进一步阐明了GLP-1受体激动剂的治疗新用途。
GLP-1受体激动剂是一类些肠促胰岛素类药物，已有近十年的临床应用史。研究证实，GLP-1受体激动剂不仅可有效降低血糖，还可适度减轻体重。
GLP-1受体激动剂常与二甲双胍或其他口服降血糖药物联合用于治疗2型糖尿病（T2DM）患者，但GLP-1受体激动剂需要皮下注射的给药方式和胰腺方面的长期安全性问题一直是限制其应用的主要原因。
2014年年初，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）发布针对肠促胰素类降糖药的胰腺安全性的联合评估报告，在全面回顾这类药物多年来的安全性数据后，得到的结论令人欣慰：“文献及媒体最近发布的有关肠促胰岛素类药物与胰腺炎或胰腺癌之间因果关系的断言与现有的研究证据不相符。”此外，新推出的长效GLP-1受体激动剂制剂只需每周注射1次，或可大大提高不愿意每日注射给药患者的用药依从性。
GLP-1受体激动剂通过多种机制降低血糖。通过激活胰岛细胞的GLP-1受体，GLP-1受体激动剂在发挥葡萄糖依赖性胰岛素促分泌作用的同时抑制胰高血糖素分泌。此外，GLP-1受体激动剂可延缓胃排空，并通过作用于中枢神经系统降低食欲。在这些机制共同作用下，GLP-1受体激动剂治疗6~12月可使患者的HbA1c水平下降1%左右，体重减轻2~3kg。
GLP-1受体激动剂的常见副作用是恶心、呕吐。动物实验还发现，GLP-1受体激动剂可刺激甲状腺C细胞生长，可能引发甲状腺髓样癌，但人体试验尚无此类报道。尽管如此，这类药物仍不宜于有甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌腺瘤综合征家族史的患者。由于此前对这类药物增加胰腺炎风险的担忧，GLP-1受体激动剂也不宜用于有胰腺疾病病史的患者。
在这项系统性回顾和meta分析中，加拿大多伦多大学Eng教授及其同事汇总了所有已发表的关于GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素治疗的研究。大多数2型糖尿病治疗指南均强调在口服降糖药物治疗失败后使用基础胰岛素治疗的重要性。然而，对于某些患者，使用这些长效胰岛素类制剂（例如甘精胰岛素、地特胰岛素、或人低精蛋白锌胰岛素）治疗后尽管空腹血糖可达标，但HbA1c水平未能达标，这种情况常提示要治疗患者的餐后高血糖。此时，传统治疗方案一般是加用餐时胰岛素，采用基础–餐时降糖方案，每日注射2~3次速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素、门冬胰岛素或赖谷胰岛素），或是将基础胰岛素改为预混胰岛素（如70/30）每日注射2次。这些传统治疗方案不仅较为复杂，低血糖和体重增加的风险高，且需要更频繁的血糖监测。因此，许多患者和临床医师会往往不愿意使用。
研究人员最终确定了15项符合入选标准的研究，共计4348例患者。与其他降糖治疗方案相比，GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素治疗可使HbA1c水平下降0.44%（95%CI，﹣0.60~﹣0.29），同时将HbA1c水平达标（HbA1c＜7.0%）的可能性提高了近1倍（RR，1.92[1.43–2.56]）。此外，联合治疗使患者体重下降3.22kg（﹣4.90至﹣1.54），不增加低血糖发生风险（RR，0.99；0.76-1.29）。
对在基础胰岛素治疗基础上比较加用GLP-1 受体激动剂和加用速效餐时胰岛素（如基础–餐时降血糖方案）的3项研究进行亚组分析，结果显示，加用GLP-1受体激动剂治疗的患者HbA1c水平下降幅度稍大（﹣0.1%[﹣0.17~﹣0.02]），低血糖发生风险更低（RR，0.67[0.56~0.80]），平均体重下降幅度更显著（﹣5.66kg[﹣9.8~﹣1.51]）。 研究人员得出结论，GLP-1受体激动剂与基础胰岛素联合治疗糖尿病可达到更理想的效果，稳定控制血糖，同时不增加低血糖风险，也不引起体重增加。
尽管我个人认为这个结论有些过于乐观，但这些研究数据非常明确，即对于单用基础胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者可首选肠促胰岛素类药物联合基础胰岛素治疗。尤其是从血糖控制角度而言，这种方案似乎可媲美、至少不劣于传统加用2~3次餐时胰岛素注射治疗方案的降糖效果，且从表面上看似乎安全性更好。
毫无疑问，采用GLP-1受体激动剂治疗会显著增加医疗支出。基于不同药物和剂量，GLP-1受体激动剂治疗的医疗支出可达到每月500美元，甚至更多。这些经济花费是否值得？当然，这取决于患者的个人意愿。
综上所述，我认为，Eng等的研究对于初级保健临床医生十分重要，因为该研究为那些单用基础胰岛素治疗血糖控制不佳、需要加用其他药物的2型糖尿病患者提供了一种新型但现已被完全接受的治疗方案。GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素治疗方案相比基础–餐时降糖方案更简单，后者相当复杂，且容易造成患者不适。我期待未来的2型糖尿病治疗指南能推荐这种治疗方案。
GLP-1受体激动剂是一类些肠促胰岛素类药物，已有近十年的临床应用史。研究证实，GLP-1受体激动剂不仅可有效降低血糖，还可适度减轻体重。
GLP-1受体激动剂常与二甲双胍或其他口服降血糖药物联合用于治疗2型糖尿病（T2DM）患者，但GLP-1受体激动剂需要皮下注射的给药方式和胰腺方面的长期安全性问题一直是限制其应用的主要原因。
2014年年初，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）发布针对肠促胰素类降糖药的胰腺安全性的联合评估报告，在全面回顾这类药物多年来的安全性数据后，得到的结论令人欣慰：“文献及媒体最近发布的有关肠促胰岛素类药物与胰腺炎或胰腺癌之间因果关系的断言与现有的研究证据不相符。”此外，新推出的长效GLP-1受体激动剂制剂只需每周注射1次，或可大大提高不愿意每日注射给药患者的用药依从性。
GLP-1受体激动剂通过多种机制降低血糖。通过激活胰岛细胞的GLP-1受体，GLP-1受体激动剂在发挥葡萄糖依赖性胰岛素促分泌作用的同时抑制胰高血糖素分泌。此外，GLP-1受体激动剂可延缓胃排空，并通过作用于中枢神经系统降低食欲。在这些机制共同作用下，GLP-1受体激动剂治疗6~12月可使患者的HbA1c水平下降1%左右，体重减轻2~3kg。
GLP-1受体激动剂的常见副作用是恶心、呕吐。动物实验还发现，GLP-1受体激动剂可刺激甲状腺C细胞生长，可能引发甲状腺髓样癌，但人体试验尚无此类报道。尽管如此，这类药物仍不宜于有甲状腺髓样癌或2型多发性内分泌腺瘤综合征家族史的患者。由于此前对这类药物增加胰腺炎风险的担忧，GLP-1受体激动剂也不宜用于有胰腺疾病病史的患者。
在这项系统性回顾和meta分析中，加拿大多伦多大学Eng教授及其同事汇总了所有已发表的关于GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素治疗的研究。大多数2型糖尿病治疗指南均强调在口服降糖药物治疗失败后使用基础胰岛素治疗的重要性。然而，对于某些患者，使用这些长效胰岛素类制剂（例如甘精胰岛素、地特胰岛素、或人低精蛋白锌胰岛素）治疗后尽管空腹血糖可达标，但HbA1c水平未能达标，这种情况常提示要治疗患者的餐后高血糖。此时，传统治疗方案一般是加用餐时胰岛素，采用基础–餐时降糖方案，每日注射2~3次速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素、门冬胰岛素或赖谷胰岛素），或是将基础胰岛素改为预混胰岛素（如70/30）每日注射2次。这些传统治疗方案不仅较为复杂，低血糖和体重增加的风险高，且需要更频繁的血糖监测。因此，许多患者和临床医师会往往不愿意使用。
研究人员最终确定了15项符合入选标准的研究，共计4348例患者。与其他降糖治疗方案相比，GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素治疗可使HbA1c水平下降0.44%（95%CI，﹣0.60~﹣0.29），同时将HbA1c水平达标（HbA1c＜7.0%）的可能性提高了近1倍（RR，1.92[1.43–2.56]）。此外，联合治疗使患者体重下降3.22kg（﹣4.90至﹣1.54），不增加低血糖发生风险（RR，0.99；0.76-1.29）。
对在基础胰岛素治疗基础上比较加用GLP-1 受体激动剂和加用速效餐时胰岛素（如基础–餐时降血糖方案）的3项研究进行亚组分析，结果显示，加用GLP-1受体激动剂治疗的患者HbA1c水平下降幅度稍大（﹣0.1%[﹣0.17~﹣0.02]），低血糖发生风险更低（RR，0.67[0.56~0.80]），平均体重下降幅度更显著（﹣5.66kg[﹣9.8~﹣1.51]）。 研究人员得出结论，GLP-1受体激动剂与基础胰岛素联合治疗糖尿病可达到更理想的效果，稳定控制血糖，同时不增加低血糖风险，也不引起体重增加。
尽管我个人认为这个结论有些过于乐观，但这些研究数据非常明确，即对于单用基础胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者可首选肠促胰岛素类药物联合基础胰岛素治疗。尤其是从血糖控制角度而言，这种方案似乎可媲美、至少不劣于传统加用2~3次餐时胰岛素注射治疗方案的降糖效果，且从表面上看似乎安全性更好。
毫无疑问，采用GLP-1受体激动剂治疗会显著增加医疗支出。基于不同药物和剂量，GLP-1受体激动剂治疗的医疗支出可达到每月500美元，甚至更多。这些经济花费是否值得？当然，这取决于患者的个人意愿。
综上所述，我认为，Eng等的研究对于初级保健临床医生十分重要，因为该研究为那些单用基础胰岛素治疗血糖控制不佳、需要加用其他药物的2型糖尿病患者提供了一种新型但现已被完全接受的治疗方案。GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素治疗方案相比基础–餐时降糖方案更简单，后者相当复杂，且容易造成患者不适。我期待未来的2型糖尿病治疗指南能推荐这种治疗方案。
